Di otak, kalsium dianggap memainkan peran penting tertentu baik pada kesehatan dan penyakit. Dalam jumlah normal, kalsium tampaknya memicu jalur pensinyalan yang penting untuk jenis memori tertentu; Kelebihannya, kalsium diduga menyebabkan kerusakan otak. Kalsium adalah pembawa pesan intraseluler yang mampu mengaktifkan banyak fungsi sel. Tanpa kalsium, sistem saraf tidak memiliki keluaran.
Kejang
Kerusakan otak akibat kejang berulang dapat terjadi dengan hilangnya neuron istimewa di daerah hippocampus otak. Pelepasan pemancar asam amino rangsang, L-glutamat, menyebabkan overaktivasi reseptor glutamat. Hal ini menyebabkan peningkatan kalsium intraseluler yang berlebihan, yang mengaktifkan banyak enzim yang bergantung pada kalsium, seperti calcenurin, calpains dan lipase. Sebuah studi yang diterbitkan pada tahun 2003 dan dilakukan di University of Wisconsin, menemukan bahwa enzim yang bergantung pada kalsium menyebabkan produksi radikal bebas yang merusak protein seluler vital dan menyebabkan kerusakan otak.
Ataksia spinocerebellar, atau SCA3 adalah kelainan genetik fatal yang mengganggu koordinasi, ucapan, dan penglihatan. Sebuah penelitian tahun 2008 yang diterbitkan di Journal of Neuroscience menemukan bahwa sel-sel dari orang dengan ataksia spinocerebellar 3 menunjukkan tingkat pelepasan kalsium yang abnormal tinggi saat diobati dengan bradikinin, zat yang mengaktifkan saluran kalsium yang ada di otak. Hasil pelepasan kalsium yang abnormal tersebut mengakibatkan gangguan fungsi motor pada orang dengan SCA3.
Dyskinesias
Dyskinesias ditandai dengan aktivitas motorik yang berlebihan, gejalanya berupa gerakan tak disengaja seperti tremor dan gesekan. Gerakan yang tidak disengaja berasal dari pengendapan kelebihan kalsium di ganglia basal dan daerah serebelum di otak.